Clock protein illustration

信用:g。 Carlo Parico.

Cryptochrome是四个主要的钟表蛋白之一,驱动日常生物节奏。该图示出了时钟蛋白质复合物中的“口袋”,其中隐色蛋白质的“尾”的结合有助于调节生物钟的定时。

UC 圣诞老人的研究人员的新研究表明了遗传突变如何抛出生物钟的时序,导致患有延迟睡眠期疾病的常见睡眠综合征。

这种情况的人无法入睡,直到晚上深夜(通常在上午2点之后),并在早上起床困难。 2017年,科学家发现了一个令人惊讶的常见突变,通过改变维持身体日常节律的生物钟的关键组成部分来引起这种睡眠障碍。新发现, 10月26日出版 国家科学院的诉讼程序,揭示所涉及的分子机制并指出潜在治疗方法。

“这种突变对人们的睡眠模式具有显着影响,因此识别在生物时钟中的具体机制令人兴奋,这些机制将该蛋白质的生物化学与控制人类睡眠行为的控制联系起来,”化学和生物化学教授相应的作者Carrie Partch说在UC 圣诞老人。

日常循环几乎是我们生理的各个方面都是通过我们细胞中时钟蛋白的周期性相互作用驱动的。改变时钟蛋白的遗传变异可以改变时钟的定时并导致睡眠相位紊乱。缩短的时钟周期导致人们比正常睡眠睡眠并醒来(“早晨百灵”效果),而更长的时钟周期使人们熬夜并睡觉(“夜猫子”效果)。

Partch说,已知的大多数已知改变时钟的突变非常罕见。它们对科学家们对理解时钟机制的线索很重要,但给定的突变可能只影响一百万人中的一个。然而,2017年研究中确定的遗传变异在75人欧洲血统中的一个中发现。

Partch表示,这种特殊突变涉及延迟睡眠期疾病的延迟仍然尚不清楚。睡眠行为是复杂的 - 有人熬夜,因为许多不同的原因 - 疾病很难诊断。因此,发现与睡眠期疾病相关的相对常见的遗传变异是一个引人注目的发展。

“这种遗传标记真的很普遍,”Partch说。 “我们仍然有很多关于延迟睡眠发作中延长时钟时间的作用的很多,但这种突变显然是人类深夜行为的重要原因。”

时钟蛋白

该突变影响称为隐色的蛋白质,四个主要钟表蛋白之一。钟表蛋白(时钟和BMA1)中的两个形成一个复合物,该复合物在另一个(周期和加密色谱)上越基因,然后将其组合以抑制第一对的活动,从而将自己转移关闭并再次启动循环。该反馈回路是生物钟的中央机制,在整个身体中驾驶基因活性和蛋白质水平的日常波动。

加密突变导致蛋白质的“尾”的小段,以遗漏,并且Partch的实验室发现这改变了紧密密集的粘连与时钟的变化:BMAL1复合物。

“剪掉的地区实际上以导致24小时时钟的方式控制着加密的活动,”Partch解释说。 “没有它,加密色谱更紧密地束缚并延伸出每天时钟的长度。”

这些蛋白质复合物的结合涉及一个口袋,其中缺失的尾段通常竞争和干扰复合物的其余部分的结合。

“复杂的合作伙伴绑定到这个口袋的紧紧地确定了时钟运行的速度如何,”Partch解释说。 “这告诉我们,我们应该寻找与那个口袋绑定的药物,可以与加密尾巴相同的目的。”

Partch的实验室目前正在进行中,进行筛选测定以识别钟表中袋中袋的分子。 “我们现在知道我们需要瞄准那个口袋来发展治疗方法,可以缩短睡眠期疾病的人的时钟,”她说。

Partch一直在研究时钟蛋白的分子结构和相互作用多年。在一个 学习今年早些时候发布,她的实验室表明某些突变如何通过影响分子开关机制来缩短时钟定时,使一些人成为极端的早晨百灵。

她说新的研究受到了启发的启发 2017年纸上的纸张突变 从诺贝尔Laureate Michael Young的实验室在洛克菲勒大学。该论文刚刚出来的时候,当第一作者Gian Carlo Parico加入Partch的实验室作为研究生时,他决心发现负责突变的影响的分子机制。

除了巴西戈和Partch之外,新论文的共同队伍还包括Ivette Perez,Jennifer Fribourgh和Britney Hernandez,UC Santa Cruz的Partch's Lab的所有成员,以及UC 圣诞老人 NMR设施经理Hsiau-Wei Lee。该研究由国家卫生研究院和帕里科的Hhmi Gilliam奖学金资助。